18个月，开创AI药研先例，Insilico公开其首款AI药物研发全过程，登Nature子刊

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编辑 | 凯霞

去年 6 月，Insilico Medicine 宣布全球首款 AI 设计的药物 INS018_055 进入 II 期临床试验，首批患者给药。

近日，Insilico 在《Nature Biotechnology》发表题为《A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models》的文章，重点介绍了其声称的第一个 AI 生成和发现的药物 INS018_055 的整个历程。

Insilico 创始人兼首席执行官 Alex Zhavoronkov 表示：

"INS018_055 的进展代表着我们端到端 AI 驱动的药物发现平台 Pharma.AI 的概念验证，同时也为利用生成式 AI 加速药物发现的潜力树立了重要的里程碑。"

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0

INS018_055是一种潜在的药物，是通过Insilico的AI平台发现的，用于治疗特发性肺纤维化，这是一种不常见但具有侵袭性的肺部疾病。

该研究公开了使用人工智能生成的潜在 TNIK 抑制剂的原始实验数据，包括临床前和临床评估结果。

Insilico 使用预测 AI 方法将 TRAF2 和 NCK 相互作用激酶 (TNIK) 确定为抗纤维化靶点。利用 AI 驱动的方法，生成了一种小分子 TNIK 抑制剂：INS018_055。

这项工作从靶标发现到临床前候选药物提名大约用了 18 个月的时间完成，展示了其生成式 AI 驱动的药物发现管道的能力。

为药物发现中的生成 AI 开创了先例

Alex Zhavoronkov 表示，该药物是第一个使用生物 AI 发现靶标并优先考虑的药物，而分子是使用生成化学 AI 生成的。

该公司使用其平台 Pharma.AI，其中包括多个 AI 模型，这些模型经过数百万数据样本的训练来执行一系列任务。其工具之一 PandaOmics 可快速识别对疾病有效性发挥重要作用的靶标并确定优先级。另一个是 Chemistry42 引擎，使用深度学习，可以快速设计新的潜在药物化合物，以使用 PandaOmics 识别的蛋白质为靶标。

他在一份新闻稿中表示：「当我们于 2016 年发表第一篇关于生成新分子的生成人工智能论文，以及随后的许多后续论文时，药物发现界非常怀疑。在我看来，INS018_055 的进展是我们端到端 AI 驱动的药物发现平台 Pharma.AI 的概念验证，同时也为生成式 AI 加速药物发现的潜力树立了先例。」

AI 生成和发现药物 INS018_055 整个历程

首先，Insilico 研究人员使用其商业化的靶标发现平台 PandaOmics，用于纤维化中的靶标识别。使用「蛋白质和受体激酶」方法，TNIK 被确定为五个最佳候选靶点中的第一号靶点。接着，对 PandaOmics 分数进行了透明度分析。在独特的组学驱动分析和其他基于 AI 的方法的支持下，TNIK 确定为肺纤维化的一个有吸引力的靶标。

图示：用于靶标发现的 AI 增强管道。（来源：论文）

通过利用 TNIK 激酶结构域的可用晶体结构和基于 Chemistry42 结构的药物设计 AI 工作流程，生成了 TNIK 抑制剂。选择 ATP 结合位点生成小分子，经过筛选和优化后最终得到 INS018_055，具有优异的结合亲和力。INS018_055 与其他两个已知的 TNIK 抑制剂相比，显示出显著的亲和力。

图示：TNIK 抑制剂结构与预测的 INS018_055 结合模式的结构叠加以及对 TGF-β 诱导的 EMT 和 FMT 细胞程序的影响。（来源：论文）

接下来，研究人员使用 KinaseProfiler panel 评估 10μM INS018_055 的激酶选择性。剂量依赖性研究表明，TNIK 是受抑制最严重的靶点，IC50 为 31nM。

与其他纳摩尔浓度下抑制的激酶相比，INS018_055 显示出更高的选择性，尤其对于与纤维化相关的激酶。

INS018_055 通过口服、吸入或局部给药在体内不同器官中表现出理想的药物特性和抗纤维化活性。除了具有抗纤维化特性外，还具有抗炎作用，已在多项体内研究中得到验证。

其安全性、耐受性以及药代动力学在一项 78 名健康参与者的随机、双盲、安慰剂对照 I 期临床试验(NCT05154240) 中得到验证。在中国进行的另一项 I 期试验 CTR20221542 也证明了类似的安全性和药代动力学特征。

目前正在进行 IPF 患者的 IIa 期试验。

Insilico 只用了 1/3 的时间就进入了 I 期临床试验

Zhavoronkov 告诉 VentureBeat，药物开发通常是一条「非常漫长的道路，但也是一条非常危险的道路」，需要数十年的临床前细胞、组织、动物模型和人体临床试验；数十亿美元；并且失败率高达 90% 以上。Insilico 估计，如果采用传统的药物发现方法，将花费超过 4 亿美元，并且需要长达六年的时间。但借助生成式人工智能，该公司仅用了两年半的时间就进入了临床试验的第一阶段，而成本却只是其中的一小部分。

Insilico 的投资者之一创新工场董事长兼首席执行官李开复在一份新闻稿中表示，Insilico 的项目「通过化学和生物学领域的生成式 AI 处理大量数据，实现了从头开始高效发现药物的突破」。

Zhavoronkov 表示，虽然他通常不会庆祝，但 AI 驱动的药物发现方面的这一突破性成就——自 2014 年 Insilico 成立以来十年工作的顶峰——是一个例外：「我会去看《沙丘》，带着一大袋爆米花。」

参考内容：https://venturebeat.com/ai/insilico-medicine-unveils-first-ai-generated-and-ai-discovered-drug-in-new-paper/

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