解决AlphaFold 2训练数据私有难题：哈佛、哥大开源1600万组蛋白质序列！

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蛋白质是生命的主力军，了解它们的序列和结构，是设计新酶、开发救命药物等生物学和医学挑战的关键。

AlphaFold 2是DeepMind开发的一种具有前所未有准确性的蛋白质结构预测工具

然而，因为缺乏可供开放训练的数据，这个领域的发展受到了严重的阻碍

来自哈佛大学、哈佛医学院、哥伦比亚大学、纽约大学和Flatiron Institute的研究人员，引入了一个开源数据库

这个名为OpenProteinSet的开源数据库，可以通过大规模提供蛋白质比对数据，来大大改善这种状况。

提供的数据集与用于训练AlphaFold 2的数据集具有相同的质量

因为AlphaFold 2，MSA的实用性爆炸性增长

蛋白质的功能是通过氨基酸序列进行编码的

在进化过程中，这些序列会积累一些微小的变化，而蛋白质的整体结构和功能却一直保持不变。

多序列对齐（MSA）是一种与进化相关的蛋白质序列组，通过插入间隙来进行对齐，以便将匹配的氨基酸最终放置在同一列中

通过对这些MSA中的模式进行分析，我们可以更深入地了解蛋白质的结构和功能

MSA的每一行都代表一个蛋白质序列。蛋白质由20个氨基酸（或称为“残基”）组成，形成一维字符串，每个氨基酸或“残基”用一个字母表示

在MSA的第一行中，我们给出了目标或「查询」蛋白质。接下来的行是根据与查询序列的相似性，从大型序列数据库中检索到的进化相关（「同源」）蛋白质

为了改进比对、适应长度随时间变化的同源序列，MSA比对软件可以在同源序列中插入「缺口」（此处用破折号表示）或删除残基。

MSA中同源序列的数量（即"深度"）和多样性对于MSA的实用性都是有益的

MSA引物

在过去的许多年里，蛋白质的研究一直对多序列比对（MSA）至关重要。然而，随着AlphaFold 2的问世，2021年的实用性呈现了爆炸性的增长

通过MSA，AlphaFold 2能够以近乎实验级的准确性预测蛋白质结构。

AlphaFold 2是开源的，但是仍然存在一个问题：它的训练数据是私有的

根据目标序列长度和正在搜索的序列数据库的大小，生成一个具有高灵敏度的MSA可能需要几个小时，这样做的计算成本很高

这样，蛋白质机器学习和生物信息学的前沿研究除了少数大型研究团队外，其他所有人都无法访问。

1600万个MSA全部开源

因此，团队提出了OpenProteinSet，这是一个在AlphaFold 2及其以上规模训练生物信息学的模型。

它包含了AlphaFold 2未发布的训练集，包括所有唯一的蛋白质数据库(PDB)链的MSAs和结构模板。

目前，OpenProteinSet已经提供了1600万个多序列比对（MSA）和相关数据，并且全部开源

PDB是确定蛋白质结构的权威数据库，而OpenProteinSet包含了PDB中所有140,000种蛋白质的多序列比对（MSA）

它还包括了来自UniProt知识库的序列，这些序列是按照相似性进行聚类的

OpenProteinSet可以为PDB蛋白质提供来自多个序列数据库的原始MSA

通过搜索PDB，它还能找到结构相似的蛋白质。

AlphaFold 2预测的结构涵盖了270,000个不同的UniProt集群

使用开源数据集重新创建AlphaFold 2

开发者还会使用OpenProteinSet来训练OpenFold，这是AlphaFold 2的一个开放版本。

他们发现OpenFold的性能与DeepMind的原始数据相当，证明了开放数据的充分性

团队表示，他们通过OpenProteinSet显著增加了分子机器学习社区可用的预计算MSA的数量和质量

这个数据集可以直接用于各种结构生物学任务

实验方法

OpenProteinSet是由超过1600万个独特的多序列比对（MSA）组成的，这些MSA是根据AlphaFold2论文中的算法生成的

这一计数包括截至2022年4月PDB中所有14万个唯一链的MSAs，以及针对同一数据库为Uniclust30中的每个序列集群计算的1,600万个MSAs。

在后续的研究中，研究人员确定了270,000个具有最大多样性的代表性集群，例如可以用于AphaFold2训练过程中的自我蒸馏集合

对于每个PDB链，研究者使用了不同的对齐工具和序列数据库计算三个MSAs。

使用OpenFold中的脚本，可以从公开可用的PDBmmCIF文件中，检索相应的结构。

与生成AIphaFold2训练集的过程相同，研究人员对MSA生成工具的一些默认选项进行了修改

在接下来的过程中，大约产生了1600万个MSAs，每个集群都有一个

为了创建一个不同的、深度的MSAs子集，研究者通过迭代去除代表性链出现在其他MSAs中最多的MSAs。

不需要改变原本的意思，需要重写的语言是中文。将其重写为：这样重复，直到每个代表链只出现在它自己的MSA中

为了与对应的（未发布的）AlphaFold 2集进行奇偶性检验，研究者进一步删除了代表序列大于1024个残基或小于200个残基的簇。

最后，他们剔除了相应MSAs少于200个序列的簇，只剩下270,262个MSAs。

总的来说，OpenProteinSet中的MSAs代表了超过400万小时的计算。

OpenProteinSet大大提高了分子机器学习社区可用的预计算MSAs的数量和质量，它可以直接应用于结构生物学中的各种任务。

随着模型对数据的需求越来越大，像OpenProteimnSet这样的数据库既可以作为多模态语言模型的生物知识宝库，也可以作为多模态训练本身的实证研究工具。

总结一下，OpenProteinSet将在生物信息学、蛋白质机器学习等领域推动研究的进一步发展

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